원광대학교(총장 박맹수) 의과대학 약리학교실 임채석(사진) 교수 연구팀이 서울대 강봉균 교수, 한남대 이진아 교수, 경북대 이경민 교수 연구팀과 공동연구를 통해 환자 유전체를 기반으로 자폐증과 관련된 새로운 돌연변이를 발굴하고, 원인 기전을 규명해 그 결과를 정신질환 관련 최고 국제학술지인 Molecular Psychiatry(2020/21년 IF:15.992)에 발표했다.

과학기술정보통신부 및 한국연구재단 기초연구사업 지원으로 수행된 이 연구에서 임채석 교수팀은 DSCAM 유전자에 돌연변이를 가진 자폐증 환자 특이적 유도만능줄기세포로부터 신경세포로의 분화연구를 주도했으며, 분화시킨 신경세포의 세포학적, 전기생리학적 분석을 통해 DSCAM 유전자 돌연변이가 자폐증을 유발하는 새로운 기전으로 제시되는데 큰 기여를 했다.

‘DSCAM 돌연변이가 있는 자폐스펙트럼장애 환자 신경세포 모델 및 Dscam 녹아웃 마우스에서 NMDA 수용체의 기능 장애’를 주제로 발표된 이번 연구는 임채석(공동 제1저자, 원광대), 김민정(공동 제1저자, 서울대), 최자은 (공동 제1저자, 서울대), 아리풀 이슬람(공동 제1저자, 서울대), 이유경(공동 제1저자, 한남대), 강봉균(공동교신저자, 서울대), 이진아(공동교신저자, 한남대), 이경민(공동교신저자, 경북대) 교수 등이 참여했다.

DSCAM(Down syndrome cell adhesion molecule)은 신경계 전반의 발달 과정에서 나타나는 세포 간 접합 단백질로서 시냅스 형성에도 관여한다고 알려져 있으며, 연구팀은 자폐증 환자의 피부 섬유아세포로부터 역분화 과정을 통해 환자 특이적인 유도만능 줄기세포를 제작하고, 이를 다시 뇌신경 세포로 분화시켰다.

또한, DSCAM 돌연변이를 가진 신경세포에서는 NMDA 수용체 구성 단백질 중 하나인 NR1의 발현이 감소하는 것을 확인했으며, 이 신경세포에 정상적인 DSCAM 유전자를 더 넣어주면 NR1의 발현이 정상으로 회복되는 것을 확인하고, 신경세포에서 Dscam을 제거(knock-out)한 유전자 변형 생쥐에서 자폐증의 주된 증상 중 하나인 사회적 상호작용의 결핍을 확인하기도 했다.

임채석 교수는 “이번 연구를 통해 자폐증 환자에게서 발견된 DSCAM 돌연변이가 글루탐산(glutamate) 수용체 중 하나인 NMDA 수용체 기능을 저하시킴으로써 자폐 증상을 유발함을 증명했다”며 “기초과학연구자가 환자를 직접 진단할 수 있는 임상 의사와 협업을 통해 학제 간 융합 중개연구를 성공적으로 이룬 사례로써 환자 맞춤형 연구 플랫폼을 제시했다는 점에서 큰 의의가 있다”고 설명했다.